martes, 4 de octubre de 2011

Toll-like receptors (TLRs)

    
Receptores Toll-like (TLRs) son una clase de proteínas que desempeñan un papel clave en el sistema inmunitario innato. Son solo, que abarcan la membrana, no catalíticos receptores que reconocen moléculas estructuralmente conservadas derivadas de los microbios. Una vez que estos microbios han infringido las barreras físicas, como la piel o el tracto intestinal mucosa, son reconocidos por TLRs, que activar la respuesta inmune celular .
Reciben su nombre de su similitud a la proteína codificada por el gen Toll identificado en Drosophila en 1985 por Christiane Nüsslein-Volhard. [1] El gen en cuestión, cuando mutado, hace que la Drosophila vuela parecen inusuales o 'raro'. Los investigadores fueron sorprendidos que ellos espontáneamente gritaban en alemán "Das ist ja peaje!" que se traduce como "Que es grande!".[2]
TLRs son un tipo de receptor de reconocimiento de patrones (PRR) y reconocen moléculas que son ampliamente compartidas por patógenos pero distinguibles de moléculas de host, denominadas colectivamente patrones moleculares asociado de patógeno (PMAP). TLRs junto con el formulario de receptores de interleukina un receptor Superfamilia, conocida como la "superfamilia de receptores de interleukina Receptor, Toll-Like;" todos los miembros de esta familia tienen en común un dominio llamado de TIR (receptor de peaje-IL-1).
Existen tres subgrupos de dominios TIR. Las proteínas con dominios TIR subgrupo 1 son receptores de interleucinas que son producidos por los macrófagos, monocitos, y las células dendríticas y todos tienen dominios extracelulares de inmunoglobulina (Ig). Las proteínas con dominios de subgrupo 2 TIR son TLRs clásicas y enlazar directamente o indirectamente a través de moléculas de origen microbiano. Un tercer subgrupo de proteínas con dominios TIR consiste en proteínas del adaptador que son exclusivamente citosólicas y mediar la señalización de las proteínas de subgrupos de 1 y 2.
TLRs están presentes en los vertebrados, así como en los invertebrados. Bloques moleculares de los TLRs están representados en las bacterias y en plantas y los receptores de reconocimiento de patrón de planta son bien conocidos que se necesitarían para host defensa contra las infecciones. Los TLRs así parecen ser uno de los componentes del sistema inmunitario más antiguos, conservados.
En los últimos años TLRs fueron identificados también en el sistema nervioso mamífero. Los miembros de la familia TLR se detectaron glía, neuronas y células progenitoras neurales que regulan decisión del destino de celda
Cuando los microbios primero fueron reconocidos como la causa de las enfermedades infecciosas, fue inmediatamente claro que organismos multicelulares deben ser capaces de reconocer cuando infectados y, por tanto, capaces de reconocer moléculas exclusivas de microbios. Una gran cantidad de literatura, que abarca la mayor parte del siglo pasado, es testimonio de la búsqueda de las moléculas claves y sus receptores. Hace más de 100 años, Richard Pfeiffer, un estudiante de Robert Koch, acuñó el término "endotoxina" para describir una sustancia producida por bacterias que podrían provocar fiebre y choque en animales de experimentación. En las décadas que siguieron, endotoxinas fue caracterizado químicamente y identificado como un Lipopolisacárido (LPS) producida por bacterias Gram-negativas más. Otras moléculas (bacteriana lipopeptides, flagelinay unmethylated ADN) mostraron a su vez provocar respuestas de host que son normalmente protectoras. Sin embargo, estas respuestas pueden ser perjudiciales si son excesivamente prolongada o intensa. Lógicamente seguido que debe existir receptores para esas moléculas, capaces de alertas del host a la presencia de la infección, pero estos sigue inalcanzable para muchos años.
Los receptores Toll-like ahora se cuentan entre las moléculas claves que el sistema inmune a la presencia de microbios infeccionesde alerta. Se llaman así por su parecido con peaje, un receptor identificado por primera vez en la mosca Drosophila melanogastery conocida originalmente por su función de desarrollo en ese organismo. En 1996, fue encontrado peaje por Jules a. Hoffmann y sus colegas tienen un papel esencial en la inmunidad de la mosca a la infección micótica,[4] que logra mediante la activación de la síntesis de péptidos antimicrobianos.
El primero informó humana Toll-like receptor fue descrito por Nomura y colegas en 1994,[5] asignado a un cromosoma Taguchi y colegas en 1996. [6] Porque la función inmune de peaje en Drosophila entonces no era conocida, se suponía que TIL (ahora conocido como TLR1) podrían participar en el desarrollo de los mamífero. Sin embargo, en 1991 (antes de que el descubrimiento de TIL) se observó que una molécula con un papel claro en la función inmune en los mamíferos, el receptor interleukina (Il), también tenía homología a drosophila peaje; las porciones de citoplasma de ambas moléculas eran similares.[7]
En 1997, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov mostraban que un receptor de peaje-como ahora se conoce como TLR4 podría, cuando ligados artificialmente mediante anticuerpos, inducen la activación de ciertos genes necesarios para iniciar una respuesta inmune adaptativa. [8] TLR 4 función como un LPS detección receptor fue descubierto por Bruce a. Beutler y colegas. [9] Estos trabajadores utilizan la clonación posicional para demostrar que los ratones que no pueden responder a LPS tenían mutaciones que abolió la función de TLR4. TLR4 esta había identificado como uno de los componentes clave del receptor de LPS. El 03 de octubre de 2011, Dr. Beutler y Dr. Hoffmann fueron galardonados con el Premio Nobel de medicina o Fisiología por su trabajo.[10]
A su vez, los otros genes TLR fueron ablated en ratones por gene targeting, en gran medida en el laboratorio de Shizuo Akira y colegas. Ahora se cree cada TLR para detectar una discreta colección de moléculas de origen microbiano y para indicar la presencia de infecciones.
Por su trabajo en esta área como se ha señalado, los doctores Hoffmann y Akira Premio Canadá Gairdner internacional en 2011 [11
Familia extendida
Se ha estimado que las especies de mamíferos más tienen entre diez y quince tipos de receptores Toll-like. Se han identificado trece TLRs (llamados simplemente TLR1 a TLR13) en humanos y ratones juntos y formas equivalentes de muchos de ellos han sido encontradas en otras especies de mamíferos. [12] [13] [14] Sin embargo, equivalentes de cierto TLR se encuentran en los seres humanos no están presentes en todos los mamíferos. Por ejemplo, un gen que codifica una proteína similar a TLR10 en los seres humanos está presente en ratones, pero parece que han sido dañados por un retrovirusen algún momento en el pasado. Por otro lado, los ratones expresan TLRs 11, 12 y 13, ninguno de los cuales está representado en los seres humanos. Otros mamíferos pueden expresar TLRs que no se encuentran en los seres humanos. Otras especies de mamíferos no pueden tener TLRs distintas de mamíferos, como se demuestra por TLR14, que se encuentra en el pez globo Takifugu . [15] Esto puede complicar el proceso de utilizar animales de experimentación como modelos de inmunidad innata humana.
Ligantes
Debido a la especificidad de los receptores Toll-like (y otros receptores inmunes innatos) no pueden ser fácilmente cambiado en el curso de la evolución, estos receptores reconocer moléculas que son constantemente asociadas con amenazas (es decir, patógeno o estrés celular) y son altamente específicos a estas amenazas (es decir, no puede ser confundido con moléculas automáticas). Moléculas asociado que cumplan este requisito son generalmente fundamentales para el funcionamiento del patógeno y no pueden ser eliminadas o cambiadas a través de mutación; se dice que ser conservada evolutivamente. También características de patógenos incluyen bacteriana de la superficie de la célula de lipopolisacáridos (LPS), lipoproteínas, lipopeptides y lipoarabinomanano; proteínas como flagelina de bacterias flagelos; RNA del virus; o las islas CpG unmethylated de bacterias y virus ADN; y algunos otros ARN y ADN. Para la mayoría de los TLRs, ligando especificidad de reconocimiento ha establecido por gene targeting (también conocido como "knockout de genes"): una técnica que los genes individuales se pueden eliminar selectivamente en ratones. [16] [17] Consulte la tabla siguiente para obtener un resumen de ligantes TLR conocidos.

Ligantes endógenas

La respuesta inflamatoria estereotipada provocada por la activación de TLR ha llevado a especulaciones que endógena activadores de TLRs podrían participar en las enfermedades autoinmunes. TLRs han sido sospechosos de enlace de moléculas de host, incluyendo host ADN y proteínas de choque térmico (HSPs) y fibrinógeno (intervienen en la coagulación de la sangre).

Señalización

TLRs se creían que funcionan como dímeros. Aunque la mayoría TLRs parecen funcionar como homodimers, TLR2 formas heterodímeros con TLR1 o TLR6, cada dímero tener una especificidad diferentes ligando . TLRs pueden también dependen otros Co-receptores sensibilidad ligando completo, como en el caso de reconocimiento de TLR4 de LPS, que requiere MD-2. CD14 y LPS-proteína (LBP) son conocidas para facilitar la presentación de LPS MD-2.
Las proteínas de adaptador y quinasas que median señalización TLR también han sido blanco. Además, se ha utilizado aleatorio de línea germinal mutagénesis con ENU descifrar el TLR vías de señalización. Cuando se activa, TLRs reclutan moléculas de adaptador en el citoplasma de las células a fin de propagar una señal. Cuatro moléculas de adaptador son conocidas por estar involucrados en la señalización. Estas proteínas se denominan MyD88, Tirap (también llamado Mal), Trify tranvía. [18] [19] [20] Los adaptadores de activan otras moléculas dentro de la célula, incluidos ciertos quinasas de proteína (IRAK1, IRAK4, TBK1y IKKi) que amplifican la señal y en última instancia conducen a la inducción o represión de genes que dirigen la respuesta inflamatoria. En total, miles de genes se activan mediante señales TLR y colectivamente, los TLRs constituyen una de las puertas más pleiotropic aún fuertemente reguladas por modulación de genes.
Toll-like receptores enlazar y ser activados por ligandos diferentes, que a su vez, se encuentran en diferentes tipos de organismos o estructuras. También tienen diferentes adaptadores para responder a la activación y se encuentran a veces en la superficie celular y a veces a internos compartimentos de la célula. Además, se expresan por diferentes tipos de leucocitos u otros tipos de células

Activación y efectosTras la activación por ligantes de origen microbiano, son posibles varias reacciones. Las células inmunes pueden producir factores señalización llamados citoquinas, que desencadenan la inflamación. En el caso de un factor bacteriano, el agente patógeno puede ser fagocitado y digerido, y presentaron sus antígenos a los linfocitos T CD4 +. En el caso de un factor viral, la célula infectada puede apagar su síntesis de proteínas y puede sufrir la muerte celular programada (apoptosis). Las células inmunes que han detectado un virus también pueden liberar factores antivirales como interferones.
El descubrimiento de los receptores Toll-like finalmente identificado los receptores inmunes innatos que son responsables de muchas de las funciones inmunitarias innatas que habían sido estudiadas durante muchos años. Es interesante observar que TLRs parecen estar implicada en la producción de citoquinas y activación celular en respuesta a los microbios y no desempeñan un papel importante en la adhesión y la fagocitosis de los microorganismos.
Schmidt et al demostró que TLR4 participa en el desarrollo de contacto alergia al níquel en seres humanos. [27] Enlazando a dos histidines no conserva, H456 y H458, Ni2++ enlaces cruzados los dos monómeros de receptor, TLR4 y MD2, desencadenando la formación de un dímero estructuralmente similar a la uno inducido por Lipopolisacárido. , A su vez, activa las señal intracelular pro-inflamatorias transducción cascadas.
Dijo et al demostró que ligantes TLR provocan una inhibición de IL-10-dependiente de la expansión de células T CD4 y la función de regular hasta niveles de PD-1 sobre los monocitos, que conduce a la producción de IL-10 por monocitos después de enlace del PD-1 por el PD-l.[28]
Enlaces
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