DEFINICIÓN
El síndrome de hiperinmunoglobulinemia E con infecciones recurrentes
(SHIEIR) o enfermedad de Job es una inmunodeficiencia primaria compleja y de
rara ocurrencia, que se caracteriza por concentraciones séricas altas de IgE
(superiores a 2000 UI/ml) asociadas a la presencia de abscesos recurrentes de
tejidos superficiales y profundos debidos especialmente a Staphylococcus
aureus; también se presentan dermatitis crónica y neumopatías supurativas
con una tendencia única a la formación de neumatoceles persistentes. Las
manifestaciones clínicas se inician tempranamente, en muchos casos aún en las
primeras semanas de vida; su distribución en la población no tiene predilección
por zonas geográficas, grupos étnicos, sexo o condición socioeconómica.
El análisis reciente de 30 pacientes con SHIEIR y 70 de sus familiares ha
permitido redefinirlo como un desorden multisistémico que afecta la dentición,
el esqueleto, el tejido conectivo y la respuesta inmune. Es precisamente la
afección de múltiples órganos y sistemas, así como la marcada heterogeneidad de
los datos clínicos y de laboratorio, la explicación más probable al hecho de que
tras largos años de investigación los mecanismos fisiopatológicos y el defecto
genético responsable del síndrome aún no se hayan esclarecido. No obstante, se
considera que se hereda como un rasgo autosómico dominante con expresividad
variable.
DIAGNÓSTICO
Los rasgos importantes para el diagnóstico los podemos agrupar
así:
1. Criterios Mayores
(requisitos mínimos para el diagnóstico):
-
Inmunológicos:
-
Clínicos:
-
Abscesos recurrentes en piel y tejido subcutáneo por
Staphylococcus aureus
-
Neumopatía supurativa con desarrollo de bronquiectasias y
neumatoceles
-
Dermatitis eczematoide crónica, desde leve hasta severa, sin las
características y distribución típicas del eczema atópico (generalmente con
localización "anti-atópica": superficies de extensión, tronco y región
occipital)
-
Abscesos de otros tejidos profundos
2. Otras Características
A. Inmunológicas:
1. Constitutivas:
-
Disminución en el número y porcentaje de los linfocitos T
CD3+/CD45RO+ (Buckley, Schiff y Hayward, 1991)
-
Deficiente respuesta proliferativa de los linfocitos ante los
antígenos (aloantígenos, candidina, toxoide tetánico), con respuesta normal a
los mitógenos
-
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada negativas
(candidina, PPD)
-
Niveles séricos de IgD incrementados: valores por encima de 10
mg/dl fueron encontrados en 14 de 22 pacientes evaluados (Josephs y Buckley,
1979)
-
Niveles normales de IgM, IgA, IgG y subclases de IgG
-
Títulos post-vacunación de anticuerpos para el tétanos
anormalmente bajos
-
Respuesta pobre de anticuerpos específicos contra polisacáridos
del neumococo
-
Las investigaciones sobre la regulación de la síntesis de IgE en
el SHIEIR han producido resultados controvertidos, desconociéndose aún el origen
de esta disregulación y su importancia en las manifestaciones del síndrome.
2. Reactivas: (no presentes todo el tiempo)
-
Eosinofilia en sangre, esputo y tejidos
-
Respuesta quimiotáctica: variable, desde normal a disminuida
-
Anticuerpos del isotipo IgE contra Staphylococcus aureus y
Candida albicans
B. Infecciosas:
En el SHIEIR, la presentación clínica de las infecciones tiene
algunas características particulares de localización y evolución:
-
Infecciones recurrentes de la piel: impétigo, forunculosis, con
una tendencia particular a desarrollar abscesos fríos en el cuero cabelludo,
cara y cuello
-
Candidiasis recurrente o crónica de la piel, anexos (uñas) y la
mucosa oral
-
Neumonías, empiemas y abscesos pulmonares por Staphylococcus
aureus. Es frecuente la necesidad de cirugía de tórax: lobectomías o
neumonectomías por los abscesos pulmonares y los neumatoceles perennes con
infección crónica
-
Abscesos en tejidos profundos, que se acompañan de poca toxicidad
sistémica
-
Infecciones supurativas también en: ojos, oídos, senos
paranasales, mucosa oral y articulaciones
-
Ocasionalmente se observa queratoconjuntivitis herpética con
perforación corneal
-
Se han informado casos de meningitis Criptocóccica, pero no por
bacterias
-
No es común encontrar en el SHIEIR infecciones de los aparatos
digestivo y urinario, como tampoco de los huesos (excepto la mastoides)
Se han encontrado las siguientes asociaciones entre cuadros
clínicos y agentes etiológicos:
| Germen | Infecciones |
| Staphylococcus aureus |
|
Impétigo, forunculosis, celulitis, abscesos fríos neumonía,
absceso pulmonar, empiema abscesos de órganos profundos,
artritis séptica, osteomielitis
|
| Haemophilus influenzae y Streptococcus
pneumoniae | Otitis media supurativa, sinusitis, bronconeumonía,
neumonía |
| Streptococcus grupo A | Impétigo, forunculosis, conjuntivitis, neumonía
|
|
Bacilos Gram (-)
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella
spp
Escherichia coli
Proteus mirabilis
Morganella
morganii
| Abscesos de piel y tejidos profundos, neumonía
|
| Candida spp | Candidiasis de piel, anexos y mucosa oral
|
| Aspergillus spp | Abscesos pulmonares |
| Tricophyton spp | micosis cutáneas
|
C. Clínicas:
-
Herencia: la mayoría de los casos son de ocurrencia esporádica;
cuando se ha encontrado incidencia familiar se evidencia un patrón de herencia
autosómico dominante con penetrancia incompleta (variable).
-
Compromiso de ambos sexos
-
Inicio temprano de la sintomatología: la mayoría de los pacientes
presentan eczema e infecciones recurrentes desde el primer mes de vida; las
infecciones severas de tejidos profundos son más frecuentes después de los seis
meses de vida
-
Generalmente no hay antecedentes personales de rinitis alérgica,
asma o dermatitis atópica severa
-
Alteraciones dentales: retardo en la exfoliación de la dentadura
decidua y erupción de la dentición permanente; presencia de dientes
supernumerarios (premolares mandibulares)
-
Con la edad, en casi todos los pacientes empieza a hacerse
aparente lo que se ha denominado "facies tosca": puente nasal amplio, nariz
prominente y con aumento de la distancia entre las alas nasales, además de
proporción irregular de mejillas y mandíbula
-
Osteopenia presente en la mayoría de los pacientes;
hiperextensibilidad articular
D. Complicaciones:
-
Desarrollo temprano de neumatoceles perennes
-
Abscesos pulmonares y bronquiectasias
-
Presentan retardo del crecimiento los pacientes con infección
recurrente severa por falta de tratamiento profiláctico y aquellos afectados por
complicaciones crónicas del aparato respiratorio inferior
-
Escoliosis, fracturas recurrentes y colapso de los cuerpos
vertebrales. No están correlacionadas con el estado de actividad del paciente,
ni acompañadas de anormalidades detectables en el metabolismo del calcio o del
fósforo
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CLÍNICO
1. Enfermedad Granulomatosa Crónica:
Aunque inicialmente el cuadro clínico puede confundirse con el
Síndrome de Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC), hay varios rasgos que las
distinguen:
-
A diferencia de la EGC, los pacientes con SHIEIR pueden tener
infecciones por gérmenes catalasa negativos como el Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae y Streptococcus del grupo A
-
A pesar de que los pacientes con EGC también presentan neumonías
por Staphylococcus aureus, rara vez desarrollan neumatoceles persistentes
como los que se observan en los pacientes con SHIEIR
-
A diferencia de los pacientes con EGC, los que padecen SHIEIR no
tienen con frecuencia osteomielitis, infecciones gastrointestinales o urinarias
-
Las pruebas de reducción del NBT y Dihidrorodamina 123 por
citometría de flujo contribuyen a descartar fácil y rápidamente la EGC
2. Dermatitis Atópica Crónica:
Otra dificultad diagnóstica se presenta con frecuencia entre el
SHIEIR y la Dermatitis Atópica Crónica (DAC), en particular durante la infancia
pues ambas entidades pueden estar asociadas con dermatitis difusa pruriginosa,
eosinofilia y niveles altos de IgE sérica. Varios aspectos clínicos pueden
contribuir a hacer la diferenciación:
-
La DAC inicia su sintomatología alrededor de los 2-4 meses de
vida, mientras que en el SHIEIR es frecuente encontrar síntomas desde el primer
mes de vida
-
El eczema en la DAC suele ser más severo que el de los pacientes
con SHIEIR
-
La DAC se acompaña de otras condiciones atópicas como: alergia a
alimentos, asma, rinitis alérgica y/o historia familiar de DAC
-
Las infecciones por Staphylococcus aureus en la DAC
usualmente sólo comprometen la piel superficial, mientras que los pacientes con
SHIEIR desarrollan infecciones de los tejidos profundos producidas por S.
aureus y otros gérmenes
-
La candidiasis mucosa no se observa en la DAC (excepto en caso de
terapia con corticoesteroides sistémicos)
-
Una prueba de laboratorio que puede ayudar a diferenciar las dos
enfermedades es la determinación de anticuerpos del isotipo IgE contra S.
aureus, los cuales se encuentran muy aumentados en los pacientes con SHIEIR.
3. Candidiasis Mucocutánea Crónica (CMC):
Ayudan a establecer la diferencia entre el SHIEIR y esta entidad
los siguientes aspectos:
-
La CMC se asocia frecuentemente con endocrinopatias, fenómeno no
encontrado en el SHIEIR
-
En las dos enfermedades se pueden encontrar infecciones piógenas
de oídos, senos paranasales y bronquios, pero las infecciones bacterianas
severas de la piel, los abscesos fríos y la neumopatía supurativa con
neumatoceles persistentes no se encuentran en la CMC
-
En el SHIEIR no se encuentran las complicaciones autoinmunes
frecuentemente observadas en la CMC
4. Deficiencia de Adhesión Leucocitaria tipo I (DAL-I: deficiencia
de CD18):
Esta enfermedad también presenta su inicio a temprana edad, con
infecciones severas por Staphylococcus aureus, Candida albicans y
bacterias Gram negativas (especialmente especies de Pseudomonas); sin
embargo, se puede distinguir del SHIEIR por:
-
Generalmente los pacientes con DAL tienen el antecedente de
retardo en la caída del cordón umbilical (más de 21 días después del nacimiento)
-
Las lesiones cutáneas en la DAL son generalmente necróticas,
formando ulceraciones y no presentan la característica de supuración purulenta
que se observa en los pacientes con SHIEIR; además, existe un retardo en la
cicatrización que tampoco se encuentra en el SHIEIR.
-
Aunque presentan neumonía por Staphylococcus aureus, el
desarrollo de neumatoceles no se ha reportado en la evolución de la DAL
-
Las infecciones intestinales y de cavidad abdominal que se
observan en los pacientes con DAL no han sido encontradas en los pacientes con
SHIEIR
-
La neutrofilia, aún en los períodos libres de infección, es
característica de la DAL
-
La evaluación por citometría de flujo de la expresión de CD11 y
CD18 en la región de los granulocitos es una prueba específica para el
diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA IgE SÉRICA ELEVADA
Los niveles sérica excepcionalmente elevados de IgE (por encima de
10.000 UI/ml) son prácticamente característicos del SHIEIR. En los casos con
cifras de IgE entre 2.000 y 10.000 UI/ml se deben descartar:
-
Dermatitis atópica y otras enfermedades alérgicas
-
Infecciones parasitarias (especialmente por helmintos)
-
Infección por el VIH
-
Neoplasias hematológicas
-
Desnutrición crónica
-
Enfermedad de injerto contra hospedero
-
Otras inmunodeficiencias primarias: inmunodeficiencia severa
combinada y los síndromes de Omenn, Nezelof, DiGeorge y Wiskott-Aldrich
TRATAMIENTO
-
Para la prevención de las infecciones severas en la SHIEIR se
recomienda: vacunación completa, incluyendo las que contengan gérmenes vivos;
evitar exposiciones innecesarias a microorganismos; no constituirse en un
fumador activo y pasivo; control odontológico periódico, con una higiene
rigurosa de la cavidad oral
-
Un primer ensayo de terapia definitiva con transplante de médula
ósea en un paciente con SHIEIR no arrojó buenos resultados
-
Se recomienda el suministro permanente (a dosis terapéuticas) de
antibióticos con buena sensibilidad contra Staphylococcus aureus:
dicloxacilina o trimetoprín-sulfa son los recomendados regularmente
-
Vitamina C a dosis de 2 a 4 gr/día: se ha observado su capacidad
de mejorar la función de las células fagocíticas (mejora la quimiotaxis de los
neutrófilos)
-
Las infecciones por Candida ssp se manejan de acuerdo con
su sensibilidad a los antimicóticos; generalmente presentan buena respuesta a
dosis terapéuticas de Ketoconazol. En la Candidiasis oral también ha sido
eficiente la utilización de Nistatina
-
El SHIEIR está asociado con una deficiencia en la producción de
anticuerpos específicos que debe ser evaluada en todo paciente. La comprobación
de esta anormalidad es una indicación para la administración de IgG, para
prevenir infecciones recurrentes y sus secuelas graves
-
En los episodios infecciosos es necesario identificar el germen
causante para realizar manejo específico de acuerdo con la sensibilidad
reportada en el antibiograma
-
En los neumatoceles de evolución mayor de un año o los que
presenten infección crónica asociada se debe considerar la intervención
quirúrgica para la eliminación de esta cavidad
-
La terapia con Interferón gamma de pacientes con SHIEIR ha
mostrado resultados contradictorios y no se considera actualmente como una
opción
-
Se han reportado informes anecdóticos sobre tratamientos cuya
efectividad no ha sido demostrada por estudios adecuados (v.g. cimetidina y
levamisol).
LECTURAS RECOMENDADAS
1. Geha RS, Leung DY. Hyperimmunoglobulin E Syndrome. Immunodef.
Rev. 1989;1: 155-172.
2. Buckley RH. IgE Disorders. In Clinical Immunology: Principles
and Practice. Rich RR, Fleisher TA, Schwartz BD, Shearer WT, Strobe W (eds.)
Mosby St. Louis. 1996, pp: 694-706.
3. Josephs SH, Buckley RH. Serum IgD concentrations in normal
infants, children and adults and in patients with elevated serum IgE. J Pediatr.
1979; 96:417-420.
4. Buckley RH, Schiff SE, Hayward AR. Reduced frecuency of CD45RO+
T lymphocytes in blood of hyper IgE syndrome patients. J Allergy Clin Immunol.
1991; 87:313.
5. Borges WG, Hensley T, Carey JC, et al. The face of Job. J
Pediatr. 1998;133:303-305.
6. O’Connell AC, Puck JM, Grimbacher
B, et al. Delayed eruption of permanent teeth in hyperimmunoglobulinemia
E recurrent infection syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
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7. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Hyper-IgE Syndrome
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8. Rodríguez MF, Patiño PJ, Montoya CJ, Sorensen RU, García de O
D. Interleukin 4 and interferon-gamma secretion by antigen and
mitogen-stimulated mononuclear cells in the hyper-IgE syndrome: no TH-2 cytokine
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9. Garraud O, Mollis SN, Holland SM, et al. Regulation of
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10. Gennery AR, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ. Bone marrow
transplantation does not correct the hyper IgE syndrome. Bone Marrow
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