miércoles, 19 de septiembre de 2012

SINDROME DE JOB

4.1 Síndrome de Hiperinmunoglobulinemia E con infecciones recurrentes (SHIEIR)

Revisión: Enero 31 de 2001
CONCENSO LAGID





Carlos J. Montoya G., Diana García de Olarte
Grupo de Inmunodeficiencias Primarias
Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín – Colombia




DEFINICIÓN


El síndrome de hiperinmunoglobulinemia E con infecciones recurrentes (SHIEIR) o enfermedad de Job es una inmunodeficiencia primaria compleja y de rara ocurrencia, que se caracteriza por concentraciones séricas altas de IgE (superiores a 2000 UI/ml) asociadas a la presencia de abscesos recurrentes de tejidos superficiales y profundos debidos especialmente a Staphylococcus aureus; también se presentan dermatitis crónica y neumopatías supurativas con una tendencia única a la formación de neumatoceles persistentes. Las manifestaciones clínicas se inician tempranamente, en muchos casos aún en las primeras semanas de vida; su distribución en la población no tiene predilección por zonas geográficas, grupos étnicos, sexo o condición socioeconómica.

El análisis reciente de 30 pacientes con SHIEIR y 70 de sus familiares ha permitido redefinirlo como un desorden multisistémico que afecta la dentición, el esqueleto, el tejido conectivo y la respuesta inmune. Es precisamente la afección de múltiples órganos y sistemas, así como la marcada heterogeneidad de los datos clínicos y de laboratorio, la explicación más probable al hecho de que tras largos años de investigación los mecanismos fisiopatológicos y el defecto genético responsable del síndrome aún no se hayan esclarecido. No obstante, se considera que se hereda como un rasgo autosómico dominante con expresividad variable.

DIAGNÓSTICO


Los rasgos importantes para el diagnóstico los podemos agrupar así:

1. Criterios Mayores
(requisitos mínimos para el diagnóstico):

  1. Inmunológicos:
    • IgE sérica persistentemente elevada: cifras mayores de 2.000 UI/ml, aunque en la mayoría de los casos puede estar por encima de 5.000 UI/ml
  1. Clínicos:
    • Abscesos recurrentes en piel y tejido subcutáneo por Staphylococcus aureus
    • Neumopatía supurativa con desarrollo de bronquiectasias y neumatoceles
    • Dermatitis eczematoide crónica, desde leve hasta severa, sin las características y distribución típicas del eczema atópico (generalmente con localización "anti-atópica": superficies de extensión, tronco y región occipital)
    • Abscesos de otros tejidos profundos
2. Otras Características
 
A. Inmunológicas:
1. Constitutivas:
    • Disminución en el número y porcentaje de los linfocitos T CD3+/CD45RO+ (Buckley, Schiff y Hayward, 1991)
    • Deficiente respuesta proliferativa de los linfocitos ante los antígenos (aloantígenos, candidina, toxoide tetánico), con respuesta normal a los mitógenos
    • Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada negativas (candidina, PPD)
    • Niveles séricos de IgD incrementados: valores por encima de 10 mg/dl fueron encontrados en 14 de 22 pacientes evaluados (Josephs y Buckley, 1979)
    • Niveles normales de IgM, IgA, IgG y subclases de IgG
    • Títulos post-vacunación de anticuerpos para el tétanos anormalmente bajos
    • Respuesta pobre de anticuerpos específicos contra polisacáridos del neumococo
    • Las investigaciones sobre la regulación de la síntesis de IgE en el SHIEIR han producido resultados controvertidos, desconociéndose aún el origen de esta disregulación y su importancia en las manifestaciones del síndrome.
2. Reactivas: (no presentes todo el tiempo)
    • Eosinofilia en sangre, esputo y tejidos
    • Respuesta quimiotáctica: variable, desde normal a disminuida
    • Anticuerpos del isotipo IgE contra Staphylococcus aureus y Candida albicans

B. Infecciosas:

En el SHIEIR, la presentación clínica de las infecciones tiene algunas características particulares de localización y evolución:

  • Infecciones recurrentes de la piel: impétigo, forunculosis, con una tendencia particular a desarrollar abscesos fríos en el cuero cabelludo, cara y cuello
  • Candidiasis recurrente o crónica de la piel, anexos (uñas) y la mucosa oral
  • Neumonías, empiemas y abscesos pulmonares por Staphylococcus aureus. Es frecuente la necesidad de cirugía de tórax: lobectomías o neumonectomías por los abscesos pulmonares y los neumatoceles perennes con infección crónica
  • Abscesos en tejidos profundos, que se acompañan de poca toxicidad sistémica
  • Infecciones supurativas también en: ojos, oídos, senos paranasales, mucosa oral y articulaciones
  • Ocasionalmente se observa queratoconjuntivitis herpética con perforación corneal
  • Se han informado casos de meningitis Criptocóccica, pero no por bacterias
  • No es común encontrar en el SHIEIR infecciones de los aparatos digestivo y urinario, como tampoco de los huesos (excepto la mastoides)

Se han encontrado las siguientes asociaciones entre cuadros clínicos y agentes etiológicos:

Germen Infecciones
Staphylococcus aureus
Impétigo, forunculosis, celulitis, abscesos fríos neumonía, absceso pulmonar, empiema abscesos de órganos profundos,
artritis séptica, osteomielitis
Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae Otitis media supurativa, sinusitis, bronconeumonía, neumonía
Streptococcus grupo A Impétigo, forunculosis, conjuntivitis, neumonía
Bacilos Gram (-)
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella spp
Escherichia coli
Proteus mirabilis
Morganella morganii
Abscesos de piel y tejidos profundos, neumonía
Candida spp Candidiasis de piel, anexos y mucosa oral
Aspergillus spp Abscesos pulmonares
Tricophyton spp micosis cutáneas

C. Clínicas:

  • Herencia: la mayoría de los casos son de ocurrencia esporádica; cuando se ha encontrado incidencia familiar se evidencia un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta (variable).
  • Compromiso de ambos sexos
  • Inicio temprano de la sintomatología: la mayoría de los pacientes presentan eczema e infecciones recurrentes desde el primer mes de vida; las infecciones severas de tejidos profundos son más frecuentes después de los seis meses de vida
  • Generalmente no hay antecedentes personales de rinitis alérgica, asma o dermatitis atópica severa
  • Alteraciones dentales: retardo en la exfoliación de la dentadura decidua y erupción de la dentición permanente; presencia de dientes supernumerarios (premolares mandibulares)
  • Con la edad, en casi todos los pacientes empieza a hacerse aparente lo que se ha denominado "facies tosca": puente nasal amplio, nariz prominente y con aumento de la distancia entre las alas nasales, además de proporción irregular de mejillas y mandíbula
  • Osteopenia presente en la mayoría de los pacientes; hiperextensibilidad articular

D. Complicaciones:

  • Desarrollo temprano de neumatoceles perennes
  • Abscesos pulmonares y bronquiectasias
  • Presentan retardo del crecimiento los pacientes con infección recurrente severa por falta de tratamiento profiláctico y aquellos afectados por complicaciones crónicas del aparato respiratorio inferior
  • Escoliosis, fracturas recurrentes y colapso de los cuerpos vertebrales. No están correlacionadas con el estado de actividad del paciente, ni acompañadas de anormalidades detectables en el metabolismo del calcio o del fósforo

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CLÍNICO


1. Enfermedad Granulomatosa Crónica:

Aunque inicialmente el cuadro clínico puede confundirse con el Síndrome de Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC), hay varios rasgos que las distinguen:

  • A diferencia de la EGC, los pacientes con SHIEIR pueden tener infecciones por gérmenes catalasa negativos como el Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Streptococcus del grupo A
  • A pesar de que los pacientes con EGC también presentan neumonías por Staphylococcus aureus, rara vez desarrollan neumatoceles persistentes como los que se observan en los pacientes con SHIEIR
  • A diferencia de los pacientes con EGC, los que padecen SHIEIR no tienen con frecuencia osteomielitis, infecciones gastrointestinales o urinarias
  • Las pruebas de reducción del NBT y Dihidrorodamina 123 por citometría de flujo contribuyen a descartar fácil y rápidamente la EGC

2. Dermatitis Atópica Crónica:

Otra dificultad diagnóstica se presenta con frecuencia entre el SHIEIR y la Dermatitis Atópica Crónica (DAC), en particular durante la infancia pues ambas entidades pueden estar asociadas con dermatitis difusa pruriginosa, eosinofilia y niveles altos de IgE sérica. Varios aspectos clínicos pueden contribuir a hacer la diferenciación:

  • La DAC inicia su sintomatología alrededor de los 2-4 meses de vida, mientras que en el SHIEIR es frecuente encontrar síntomas desde el primer mes de vida
  • El eczema en la DAC suele ser más severo que el de los pacientes con SHIEIR
  • La DAC se acompaña de otras condiciones atópicas como: alergia a alimentos, asma, rinitis alérgica y/o historia familiar de DAC
  • Las infecciones por Staphylococcus aureus en la DAC usualmente sólo comprometen la piel superficial, mientras que los pacientes con SHIEIR desarrollan infecciones de los tejidos profundos producidas por S. aureus y otros gérmenes
  • La candidiasis mucosa no se observa en la DAC (excepto en caso de terapia con corticoesteroides sistémicos)
  • Una prueba de laboratorio que puede ayudar a diferenciar las dos enfermedades es la determinación de anticuerpos del isotipo IgE contra S. aureus, los cuales se encuentran muy aumentados en los pacientes con SHIEIR.

3. Candidiasis Mucocutánea Crónica (CMC):

Ayudan a establecer la diferencia entre el SHIEIR y esta entidad los siguientes aspectos:

  • La CMC se asocia frecuentemente con endocrinopatias, fenómeno no encontrado en el SHIEIR
  • En las dos enfermedades se pueden encontrar infecciones piógenas de oídos, senos paranasales y bronquios, pero las infecciones bacterianas severas de la piel, los abscesos fríos y la neumopatía supurativa con neumatoceles persistentes no se encuentran en la CMC
  • En el SHIEIR no se encuentran las complicaciones autoinmunes frecuentemente observadas en la CMC

4. Deficiencia de Adhesión Leucocitaria tipo I (DAL-I: deficiencia de CD18):

Esta enfermedad también presenta su inicio a temprana edad, con infecciones severas por Staphylococcus aureus, Candida albicans y bacterias Gram negativas (especialmente especies de Pseudomonas); sin embargo, se puede distinguir del SHIEIR por:

  • Generalmente los pacientes con DAL tienen el antecedente de retardo en la caída del cordón umbilical (más de 21 días después del nacimiento)
  • Las lesiones cutáneas en la DAL son generalmente necróticas, formando ulceraciones y no presentan la característica de supuración purulenta que se observa en los pacientes con SHIEIR; además, existe un retardo en la cicatrización que tampoco se encuentra en el SHIEIR.
  • Aunque presentan neumonía por Staphylococcus aureus, el desarrollo de neumatoceles no se ha reportado en la evolución de la DAL
  • Las infecciones intestinales y de cavidad abdominal que se observan en los pacientes con DAL no han sido encontradas en los pacientes con SHIEIR
  • La neutrofilia, aún en los períodos libres de infección, es característica de la DAL
  • La evaluación por citometría de flujo de la expresión de CD11 y CD18 en la región de los granulocitos es una prueba específica para el diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA IgE SÉRICA ELEVADA


Los niveles sérica excepcionalmente elevados de IgE (por encima de 10.000 UI/ml) son prácticamente característicos del SHIEIR. En los casos con cifras de IgE entre 2.000 y 10.000 UI/ml se deben descartar:

  • Dermatitis atópica y otras enfermedades alérgicas
  • Infecciones parasitarias (especialmente por helmintos)
  • Infección por el VIH
  • Neoplasias hematológicas
  • Desnutrición crónica
  • Enfermedad de injerto contra hospedero
  • Otras inmunodeficiencias primarias: inmunodeficiencia severa combinada y los síndromes de Omenn, Nezelof, DiGeorge y Wiskott-Aldrich

TRATAMIENTO

    • Para la prevención de las infecciones severas en la SHIEIR se recomienda: vacunación completa, incluyendo las que contengan gérmenes vivos; evitar exposiciones innecesarias a microorganismos; no constituirse en un fumador activo y pasivo; control odontológico periódico, con una higiene rigurosa de la cavidad oral
    • Un primer ensayo de terapia definitiva con transplante de médula ósea en un paciente con SHIEIR no arrojó buenos resultados
    • Se recomienda el suministro permanente (a dosis terapéuticas) de antibióticos con buena sensibilidad contra Staphylococcus aureus: dicloxacilina o trimetoprín-sulfa son los recomendados regularmente
    • Vitamina C a dosis de 2 a 4 gr/día: se ha observado su capacidad de mejorar la función de las células fagocíticas (mejora la quimiotaxis de los neutrófilos)
    • Las infecciones por Candida ssp se manejan de acuerdo con su sensibilidad a los antimicóticos; generalmente presentan buena respuesta a dosis terapéuticas de Ketoconazol. En la Candidiasis oral también ha sido eficiente la utilización de Nistatina
    • El SHIEIR está asociado con una deficiencia en la producción de anticuerpos específicos que debe ser evaluada en todo paciente. La comprobación de esta anormalidad es una indicación para la administración de IgG, para prevenir infecciones recurrentes y sus secuelas graves
    • En los episodios infecciosos es necesario identificar el germen causante para realizar manejo específico de acuerdo con la sensibilidad reportada en el antibiograma
    • En los neumatoceles de evolución mayor de un año o los que presenten infección crónica asociada se debe considerar la intervención quirúrgica para la eliminación de esta cavidad
    • La terapia con Interferón gamma de pacientes con SHIEIR ha mostrado resultados contradictorios y no se considera actualmente como una opción
    • Se han reportado informes anecdóticos sobre tratamientos cuya efectividad no ha sido demostrada por estudios adecuados (v.g. cimetidina y levamisol).

    LECTURAS RECOMENDADAS


    1. Geha RS, Leung DY. Hyperimmunoglobulin E Syndrome. Immunodef. Rev. 1989;1: 155-172.

    2. Buckley RH. IgE Disorders. In Clinical Immunology: Principles and Practice. Rich RR, Fleisher TA, Schwartz BD, Shearer WT, Strobe W (eds.) Mosby St. Louis. 1996, pp: 694-706.

    3. Josephs SH, Buckley RH. Serum IgD concentrations in normal infants, children and adults and in patients with elevated serum IgE. J Pediatr. 1979; 96:417-420.

    4. Buckley RH, Schiff SE, Hayward AR. Reduced frecuency of CD45RO+ T lymphocytes in blood of hyper IgE syndrome patients. J Allergy Clin Immunol. 1991; 87:313.

    5. Borges WG, Hensley T, Carey JC, et al. The face of Job. J Pediatr. 1998;133:303-305.

    6. O’Connell AC, Puck JM, Grimbacher B, et al. Delayed eruption of permanent teeth in hyperimmunoglobulinemia E recurrent infection syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2000;89:177-185.

    7. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Hyper-IgE Syndrome with recurrent infections. An autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999;340:692-702.

    8. Rodríguez MF, Patiño PJ, Montoya CJ, Sorensen RU, García de O D. Interleukin 4 and interferon-gamma secretion by antigen and mitogen-stimulated mononuclear cells in the hyper-IgE syndrome: no TH-2 cytokine pattern. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:443-447.

    9. Garraud O, Mollis SN, Holland SM, et al. Regulation of immunoglobulin production in the hyper-IgE (Job’s) syndrome. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:333-340.

    10. Gennery AR, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ. Bone marrow transplantation does not correct the hyper IgE syndrome. Bone Marrow Transplantation. 2000;25:1303-1305.

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